Ensaios clínicos de fase I/II com células Natural Killer (NK) expandidas ex-vivo para o tratamento de Leucemia Mielóide Aguda (LMA).
Hospital Israelita Albert Einstein

Ensaios clínicos de fase I/II com células Natural Killer (NK) expandidas ex-vivo para o tratamento de Leucemia Mielóide Aguda (LMA).
Pesquisa NK
2018-2020

Ensaios clínicos de fase I/II com células Natural Killer (NK) expandidas ex-vivo para o tratamento de Leucemia Mielóide Aguda (LMA).
Resumo

O projeto prevê o desenvolvimento de pesquisa científica, tecnológica e inovadora para o tratamento da Leucemia Mielóide Aguda (LMA) e Síndrome Mielodisplásica (SMD). A utilização de células Natural Killer (NK), cultivadas em larga escala e com atividade anti-leucêmica comprovada, poderá representar uma modalidade terapêutica eficaz para essas doenças fatais, visto que somente entre 20 e 30% dos idosos com LMA atingem remissão hematológica com tratamento convencional. Cerca de 10% a 40% não conseguem chegar ao estado de remissão completa (refratários) ou são incapazes de manter a remissão integral (recidivados). A proposta é realizar um ensaio clínico fases I e II, envolvendo pacientes com LMA, refratária ou recidivada, e SMD de alto risco, para os quais ainda não existem terapias. As células serão cultivadas no Hospital Israelita Albert Einstein sob condições de Boas Práticas de Manufatura (BMP), caracterizadas e infundidas nesses participantes, por meio de procedimento médico.
Este projeto trará contribuições significativas com a implantação deste novo protocolo terapêutico que irá auxiliar o Sistema Único de Saúde (SUS), beneficiando pacientes com LMA e SMD de alto risco. A proposta de uso de células NK, provenientes de cordão umbilical, conta com grande quantidade de bancos públicos no Brasil, além do menor risco de Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH). A médio e longo prazos, supõe-se uma redução de custos para o SUS, considerando o potencial de cura para a LMA refratária dessa tecnologia. Ao menos 30% dos pacientes refratários à doença serão beneficiados, e haverá a contribuição com a otimização da oferta de internação e quimioterapia.
Fazem parte do escopo do projeto a padronização, o isolamento e a expansão de células NK ex vivo, provenientes de sangue do cordão umbilical, a serem infundidas em pacientes com LMA refratários e recidivados e SMD de alto risco, visando avaliar a dose máxima tolerada, o nível de segurança, a eficácia do procedimento e o potencial de cura dos pacientes.
Pacientes - incluindo crianças e adultos (até 65 anos) – diagnosticados com Leucemia Mielóide Aguda de alto risco, refratários e recidivados e SMD de alto risco com performance, status e função orgânica adequados serão incluídos no estudo clínico após concordância do sujeito da pesquisa ou seus responsáveis e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
Estão envolvidos no projeto: pacientes do SUS, incluindo crianças e adultos, diagnosticados com as doenças, médicos e especialistas do Hospital Israelita Albert Einstein, além de profissionais do Ministério da Saúde.



Introdução

A despeito dos avanços no diagnóstico e tratamento quimioterápico em pacientes com leucemias mielóide aguda (LMA), somente 20 e 30% dos idosos com LMA atingem remissão hematológica com tratamento convencional. Cerca de 10% a 40% não conseguem chegar ao estado de remissão completa (refratários) ou são incapazes de manter a remissão integral (recidivados).  Neste grupo de pacientes, a chance de se atingir a taxa de remissão completa com tratamentos futuros é baixa, geralmente inferior a 10%. Neste contexto, observa-se um grande investimento do sistema de saúde na busca de novas opções terapêuticas. Atualmente, vários estudos têm demonstrado sucesso no desenvolvimento de novos protocolos utilizando células Natural Killer (NK) para pacientes com LMA não respondedores. O cordão umbilical mostrou-se ser uma fonte promissora para obtenção de células NK uma vez que podem ser expandidas em grande quantidade com doses altamente funcionais, além da possibilidade de se utilizar um produto rapidamente disponível uma vez que se tem uma grande quantidade em bancos públicos e privados no Brasil e no mundo.Assim, a utilização de células NK, cultivadas em larga escala e com atividade anti-leucêmica comprovada, poderá representar uma modalidade terapêutica eficaz para esta doença fatal para a grande maioria dos pacientes.O projeto tem como objetivo principal padronizar o isolamento e a expansão de células NK ex vivo de células NK provenientes de cordão umbilical, expandidas com IL-21 que são infundidas em pacientes com LMA refratários e recidivados e SMD de alto risco após quimioterapia de reindução e linfodepletiva com fludarabina, citarabina e G-CSF (FLAG) visando avaliar a dose máxima tolerada, segurança e eficácia. 

 



Métodos

As células NK serão cultivadas no HIAE, sob condições de Boas Práticas de Manufatura (BMP), caracterizadas e infundidas nos pacientes até 65 anos diagnosticados com LMA de alto risco, refratários e recidivados e SMD de alto risco com performance status e função orgânica adequados que serão incluídos no estudo clínico mediante Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Após o descongelamento do cordão umbilical, as células mononucleadas serão isoladas e expandidas com feeder K562 irradiadas que expressam IL-21 na membrana e com  suplementação de IL2 exógena. Estão planejadas infusões em paciente após quimioterapia FLAG, normalmente utilizada como salvamento para a LMA recidivada/refratária.

Assim, projeto prevê ações em duas fases:

  1. Isolamento e a expansão de células NK ex vivoe caracterização dessas células de acordo com a funcionalidade e citotoxicidade.
  2. Realização de um estudo de Fase I/II, com infusão de células NK, a fim de determinar a segurança, dose máxima tolerada, viabilidade, eficácia das infusão; determinar a persistência das células NK expandidas transferidas de forma adotiva; determinar o imunofenótipo e função de células NK expandidas; determinar a resposta global da LMA a este regime de tratamento; correlacionar a persistência, fenótipo e função das células NK com a resposta global. Três doses de células NK provenientes de cordão umbilical serão testadas por Kg de peso do paciente.


Resultados

Os resultados esperados para cada entrega são:

  • Entrega 1 Validação Produto
  • Entrega 2 Desenvolvimento de produto
  • Entrega 3 Inclusão de Pacientes - Avaliação clínica


Liderança

Nelson Hamerschlak - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes



Equipe
Andrea Tiemi  Kondo - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes                             
Andreza Alice Feitosa Ribeiro - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes
Fabio Pires de Souza Santos - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP
José Mauro Kutner - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes                                  
Lucila Nassif  Kerbauy - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes
Raquel de Melo Alves Paiva - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes                     
Mariana Nassif Kerbauy - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP
Margareth Afonso Torres - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo
Oswaldo Keith Okamoto - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes                                                                 
Tarcila dos Santos Datoguia- Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Lattes 


Colaboração
Dra. Lucia Mariano Rocha Silla – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, RS
Dr. Dean  Anthony Lee – Nationwide Children´s Hospital and The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Ohio - USA
Dra. Elizabeth J Shpall – MD Anderson Cancer Center, Texas - USA
Dra. Katy Rezvani - MD Anderson Cancer Center, Texa - USA
Fernanda Pahim Santos - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin
Flavia Pereira de Carvalho - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin
Luana Vanessa Lopes Francisco - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin
Renato Tanjoni - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin
Silvia Lefone Milan - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin
Kauê Kamia de Menezes - Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Linkedin


Área Técnica

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE)



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