Resumo

Pacientes recidivados e refratários aos tratamentos de câncer disponíveis atualmente costumam apresentar prognósticos desfavoráveis. As taxas de remissão completa em relação aos novos esquemas quimioterápicos são variáveis, podendo atingir até 50% em grupos de alto risco.

O tratamento com células CAR-T — linfócitos T modificados em laboratório pelo receptor quimérico de antígeno (CAR, do inglês chimeric antigen receptor) — se mostrou eficiente contra alguns tipos de linfomas e leucemias. Estas células exercem seu efeito terapêutico e potencialmente antitumoral após o desenvolvimento de um receptor, que, devido às estratégias de modificação genética, são direcionados especificamente ao tumor do paciente. Elas também evitam a recorrência do tumor, já que, idealmente, formam memória imune e são capazes de reconhecer o antígeno específico nas células tumorais e, assim, podem desencadear resposta citotóxica.

Atualmente, a terapia com células CAR-T representa o que há de mais avançado no tratamento oncológico. No entanto, essa modalidade requer uma competência técnica altamente especializada e é comercializada a um custo extremamente elevado. Por isso, hoje, é considerada economicamente inviável para o sistema de saúde nacional. 

Nesse sentido, o projeto em questão deve examinar a viabilidade e segurança de administrar células T autólogas (próprias do paciente) geneticamente modificadas, para expressar o receptor quimérico de antígeno direcionado ao antígeno de superfície de células B com marcador diagnóstico CD19 (células CAR-T CD19).

O investimento nessa área de atuação permitirá que, no longo prazo, iniciativas nacionais desenvolvam produtos de terapia celular avançados com menor custo e maior acessibilidade aos pacientes, inclusive no Sistema Único de Saúde (SUS). Deste modo, é fundamental que o Brasil conte com alternativas nos centros de processamento celular, hospitais e universidades para o uso dessa tecnologia, cujo domínio facilitará seu emprego em maior escala no país.

O projeto é realizado no Hospital Israelita Albert Einstein e, se bem sucedido, poderá ser disseminado por todo o país, considerando a posterior transferência de tecnologia para outros centros de processamento celular nacionais. 

 

Introdução

No estudo, o perfil de segurança da administração das células CAR-T CD19 será validado, descrevendo os benefícios, riscos e as toxicidades. Crianças e adultos com diagnóstico de leucemia linfóide aguda (LLA), leucemia linfoide crônica (LLC) ou linfomas refratários ou recidivados, que expressam CD19, serão tratados com a administração do regime quimioterápico de linfodepleção, seguido da infusão de células CAR-T. 

Pretende-se confirmar a hipótese de que é possível produzir células CAR-T com sucesso, para atender aos critérios de liberação a uma dose-alvo mínima de 5x10e5 células/quilograma. Para a produção, será utilizado o método de transdução em sistema fechado, que implica em dominar todas as etapas críticas dessa modalidade de terapia avançada.

Inicialmente, será realizada a capacitação de produção de células CAR-T (direcionadas ao reconhecimento do antígeno de superfície CD19), que opera em sistema fechado, semi-automatizado e escalonável, com procedimentos de Boas Práticas em Células Humanas para Uso terapêutico e em pesquisa clínica.

A próxima etapa consiste na elaboração de um estudo clínico fase I, que prevê incluir 10 pacientes com neoplasias B refratárias (como LLC, LLA e linfoma não Hodgkin), para determinar a segurança e resposta clínica ao tratamento com células CAR-T autólogas direcionadas ao antígeno CD19, produzidas “in house”.

Após a conclusão do estudo clínico, os protocolos de manejo de pacientes infundidos com células CAR-T com melhores resultados também poderão ser enviados a outros Centros Transplantadores com serviços de onco-hematologia, melhorando a acessibilidade dos pacientes em todo o território nacional. 

 

Métodos

Este é um estudo de fase I, com desenho de aumento de dose em “3 + 3”, realizado em crianças e adultos com LLA, LLC ou linfoma, recidivados ou refratários após tratamento padrão.

Os pacientes receberão um regime quimioterápico de linfodepleção com fludarabina e ciclofosfamida, seguido de infusão de células CAR-T CD19. Após o tratamento, serão avaliados quanto à toxicidade, efeitos antitumorais, persistência de células CAR-T in vivo e a funcionalidade das células T transduzidas. Três níveis de dose planejada de células CAR-T CD19 serão administrados em coortes crescentes do nível de dose 1.

  • Coorte 1: pacientes pediátricos com LLA ou linfoma não-Hodgkin agressivo (2 a 17 anos completos);
  • Coorte 2: pacientes adultos com LLA (acima de 18 anos);
  • Coorte 3: pacientes adultos com linfoma não-Hodgkin e LLC (acima de 18 anos).
  • Os pacientes serão internados e receberão tratamento durante 14 dias. O monitoramento de toxicidades relacionadas às células CAR-T continuará por 60 dias após a infusão T, embora o período de avaliação de segurança seja limitado a 30 dias após a infusão. A avaliação da resposta será feita no dia +30, para pacientes com LLA, ou no mês 3, para pacientes com linfoma.

    Todos os indivíduos receberão as informações de contato do coordenador do estudo e serão incentivados a notificar eventos adversos tardios, incluindo doenças e hospitalizações inesperadas.

     



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