Identificação de variantes genéticas não-sinônimas raras em genes candidatos para pressão arterial em população humana com fenótipos extremos
Considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como o principal fator de risco para mortalidade no mundo, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença que afeta 1 bilhão de pessoas no mundo e é responsável por, aproximadamente, 7,5 milhões de mortes por ano (13% do total de mortes). No entanto, mesmo com esforços de muitas organizações, estima-se que 30% dos hipertensos desconhecem sua condição de doente. Dentre os que estão cientes, mais de 40% não faz tratamento e, dentre os que fazem, apenas 1/3 controla adequadamente a sua pressão arterial. No Brasil, configura como um problema de saúde pública, com custos médicos e socioeconômicos elevados, decorrentes, principalmente, de suas complicações. O tratamento consiste no uso de medicamentos anti-hipertensivos associados a modificações do estilo de vida (redução do peso, consumo de sódio, realização de atividades físicas, etc) que devem ser mantidos indefinidamente.
O estudo REHOT, conduzido pelo Hcor desde o triênio 2018-2020, visa utilizar o sequenciamento total do exoma (exame que analisa regiões codificadoras do genoma para identificar variantes relacionadas a determinada doença), de pacientes resistentes e de supercentenários para a identificação de variantes não-sinônimas raras.
A hipertensão primária é uma doença complexa cujas causas continuam desconhecidas e é a causa da pressão alta em 95% dos pacientes, além de representar um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares. Sabe-se que é causada por múltiplos fatores genéticos e de hábitos de vida e que, entre os mecanismos responsáveis pela elevação da pressão arterial na hipertensão primária, estão um aumento de absorção de sal pelos rins, uma excessiva resposta dos vasos sanguíneos a estímulos nervosos mediados por neurotransmissores, como a adrenalina, e uma perda de elasticidade das artérias, tornando-as mais rígidas.
Estudos em camundongos e em pessoas contribuíram modestamente para identificar as causas genéticas da doença. A presente proposta visa utilizar o sequenciamento total do exoma de pacientes hipertensos resistentes e de supercentenários (idosos com mais de 110 anos) para a identificação de variantes não-sinônimas raras. As variantes identificadas serão testadas em algoritmos de risco genético para selecionar indivíduos com predisposição à hipertensão arterial.
Justificativa e relevância do projeto para o SUS
As informações obtidas neste projeto poderão contribuir na identificação precoce e melhora no tratamento de indivíduos com hipertensão arterial do Sistema Único de Saúde (SUS), a fim de beneficiar a gestão de gastos públicos no que diz respeito ao tratamento e ao número de internações e intervenções.
O delineamento do estudo se baseia na validação de genes candidatos e identificação de variantes genéticas raras em pacientes hipertensos resistentes, que representam um fenótipo extremo da doença, desde que não presentes em uma amostra de DNA referência de indivíduos supercentenários da população brasileira.
Para tanto, serão utilizadas amostras de indivíduos hipertensos resistentes, bem como amostras de pacientes supercentenários.
Realizado entre 2019 e 2022, com o objetivo de identificar variantes genéticas raras não-sinônimas responsáveis pela hipertensão arterial resistente, o estudo realizou um total de 654 sequenciamentos de exoma, sendo 616 amostras provenientes de indivíduos hipertensos resistentes e e 38 amostras de indivíduos idosos, sem a doença.
Estes sequenciamentos fazem parte de um “resource” de amostras de pacientes hipertensos muito bem fenotipados e, portanto, servirão para vários estudos futuros.
Os dados foram usados inicialmente para priorização de genes candidatos identificados em um projeto que visa identificar todos os genes que influenciam pressão arterial em camundongos (resultados preliminares foram apresentados no congresso do Council for High Blood Pressure Research da American Heart Association (14) Abstract 001: Germline Mutagenesis Induces Blood Pressure And Heart Rate Variation In Mice Uncovering Novel Insights On The Genesis Of Cardiovascular Disease Risks | Request PDF (researchgate.net).
O projeto contribui para construção de bancos de dados com informações genéticas da população brasileira que servirão como base para o melhor entendimento da hipertensão resistente, doença que gera grande impacto ao sistema único de saúde.
Os resultados oferecem evidências que trarão contribuições significativas na identificação precoce e melhora no tratamento terapêutico de indivíduos com hipertensão resistente, contribuindo com o melhor manejo de gastos públicos no que diz ao tratamento e ao número de internações e intervenções em pacientes com hipertensão resistente.
Instituto de Pesquisa do HCor
InCor Prevent Señior Universidade Federal de Rio de Janeiro Universidade Federal de São Paulo
Cardiologia
